在糖尿病口服藥“江湖”，一直活躍著(zhù)一位名俠，它有一個(gè)很奇特的名字——迪皮皮佛(DPP-4)抑制劑。

　　DPP-4抑制劑這位大俠已經(jīng)進(jìn)入臨床多年，它能解決傳統糖尿病治療藥物未能解決的問(wèn)題，它有四門(mén)絕學(xué)，分別是

　　延緩β細胞功能衰竭

　　改善胰島α細胞功能異常

　　降低低血糖發(fā)生風(fēng)險

　　減少對體重的不利影響

　　

　　當前的口服降糖藥物有“四大天王”，聽(tīng)名字就牛x到不行，他們分別是

　　直接刺激胰島素分泌的磺脲類(lèi)、瑞格列奈及那格列奈

　　改善胰島素敏感性的噻唑烷二酮類(lèi)

　　抑制糖異生及肝葡萄糖輸出的二甲雙胍

　　以及延緩腸道碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制劑。

　　雖然對于很多病人來(lái)說(shuō)，這些藥物單用或聯(lián)合治療都是有效的，但在幫助大多數病人獲得長(cháng)期理想的血糖控制方面，還不能完全滿(mǎn)足需求。

　　主要原因是，這些藥物對β細胞（就是人體內負責生產(chǎn)胰島素的東東）的進(jìn)行性衰竭（就是慢慢掛掉的意思）沒(méi)有作用，不能延緩2型糖尿病的進(jìn)展，長(cháng)期使用可能會(huì )出現“失效”，并且伴有一些影響血糖控制效果的副作用。

　　例如使低血糖發(fā)生風(fēng)險增加（磺脲類(lèi)和胰島素制劑）

　　體重增加（磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和胰島素）

　　伴有不能耐受的胃腸道反應（二甲雙胍和拜糖平），導致不能獲得良好的血糖控制。

　　2型糖尿病病人不僅存在胰島β細胞功能的逐漸衰竭，也存在胰島α細胞功能異常，具體表現為以下三個(gè)方面

　　對血糖應答反應障礙

　　進(jìn)餐后胰高血糖素分泌不降反升

　　低血糖狀態(tài)下胰高血糖素分泌反應缺失，增加了2型糖尿病的治療中的低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　DPP-4抑制劑這位大俠的絕世武功是有名堂的，我們先通過(guò)下面這張不明覺(jué)厲的武功秘籍圖，了解一下進(jìn)餐與腸促胰島激素對胰島細胞發(fā)生影響的方式：

　　進(jìn)餐后，食物、神經(jīng)傳遞（食糜及腸道的擴張刺激了胰腺內的神經(jīng)）及腸促胰島激素強烈的內分泌刺激作用，共同刺激了胰島α細胞和β細胞，調節了胰島素（負責降糖）和胰高糖素（負責升糖）的分泌。

　　

　　CHO:碳水化合物；AA:氨基酸；FA:游離脂肪酸；H+:胃酸中的氫離子。α細胞分泌胰高糖素，β細胞分泌胰島素，δ細胞分泌生長(cháng)抑素，PP細胞分泌胰多肽。

　　胰高糖素樣肽1（GLP-1）是位好同志，它的獨門(mén)武功就是——抑制胰高糖素的不適當分泌，使之與進(jìn)食及血糖水平保持一致。

　　也就是說(shuō)它能讓這種負責升糖的激素在進(jìn)餐后分泌減少，空腹或低血糖時(shí)水平上升；這樣血糖的上升就會(huì )平穩得多。

　　另外就是吃了它會(huì )比較容易感覺(jué)飽，這樣就可以幫助患者減少食物的攝??；

　　還有可以抑制胃排空，減少體重增加的作用，聽(tīng)起來(lái)是不是很厲害。

　　

　　身體里自然產(chǎn)生的GLP-1壽命很短，在不到三分鐘的時(shí)間里，就會(huì )被血漿中無(wú)處不在的大敵——DPP-4抑制失去活性，不能用于臨床治療。

　　所以GLP-1的藥物研發(fā)目前是從合成GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑兩個(gè)方向著(zhù)手的，說(shuō)白了就是要么給GLP-1這位有志青年“打雞血”，讓它功力大增；要么就打擊它的對手DPP4（抑制），讓對手變弱。

　　而我們這篇文章的主角——DPP-4抑制劑就是采用上述第二種方式：抑制DPP-4酶、阻止腸促胰島激素的降解來(lái)改善血糖控制的。

　　于是，我們的DPP-4抑制劑大俠閃亮登場(chǎng)了，進(jìn)餐后，我們的迪大俠先是大力打擊GLP-1同志的敵人——DPP4,這讓GLP-1同志們的犧牲大大減少。

　　這樣，GLP-1同志就可以大力抑制胰島α細胞胰高糖素的不必要的分泌（抑制升糖），減少肝糖輸出，同時(shí)刺激胰島β細胞分泌胰島素（多多降糖），再通過(guò)刺激細胞增殖和抑制凋亡，來(lái)保護β細胞、延緩β細胞功能衰竭。

　　聽(tīng)起來(lái)，有了DPP-4抑制劑大俠的存在，拯救了GLP-1同志，我們就拯救了整個(gè)世界。

　　

　　在臨床中，DPP-4抑制劑大俠擁有好幾個(gè)不同名字的化身，比如說(shuō)西格列汀和維格列汀。這兩位化身武功同樣不含糊：?jiǎn)未谓o藥后半小時(shí)，對DPP-4的活性抑制就幾乎達到100%，活性抑制80%的持續時(shí)間通常都超過(guò)16小時(shí)，因此兩種藥物都可以每日只使用一次就夠了。

　　聯(lián)合用藥是2型糖尿病治療的重要策略，由于很多2型糖尿病病人合并有心血管疾病，可能同時(shí)合并使用多種藥物。

　　于是，DPP-4抑制劑大俠面臨著(zhù)嚴峻的考驗——光憑單打獨斗不足以證明自己！只有證明了自己也能組隊打怪才能真正立足于這個(gè)江湖。

　　

　　所以，對DPP-4抑制劑的臨床研究觀(guān)察了在與不同藥物聯(lián)合使用時(shí)藥物的相互作用情況，DPP-4抑制劑大俠和口服藥江湖中有名有姓的俠客們都有過(guò)聯(lián)手打怪的經(jīng)驗，這其中包括：

　　聯(lián)合二甲雙胍、格列苯脲、匹格列酮、羅格列酮

　　與辛伐他汀、地高辛、華法令等同時(shí)使用的相互作用

　　相關(guān)研究發(fā)現DPP-4抑制劑與上述藥物共用時(shí)不需調整劑量，對病人也沒(méi)有不良影響，但與ACEI合用需謹慎，可能會(huì )增加血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險。

　　研究發(fā)現，病史長(cháng)達15年、胰島素使用已經(jīng)6年而血糖仍然控制不佳（7.5%≤HbA1c≤11%）的糖尿病病人也可從加用DPP-4抑制劑的治療中獲益。

　　基于維格列汀的動(dòng)物研究有些令人驚喜的發(fā)現。肝細胞核因子-1α（HNF-1α）突變模型小鼠的胰島對葡萄糖刺激的反應存在缺陷，給這樣的小鼠喂食維格列汀8周后進(jìn)行試驗，發(fā)現喂葡萄糖后的胰島素反應增強，9周后分離出來(lái)的胰島在受到葡萄糖刺激后的胰島素分泌顯著(zhù)增加。

　　由于DPP-4抑制劑大俠的眾多優(yōu)勢，在最新發(fā)布的“中國腸促胰素快速建議指南推薦意見(jiàn)”中奠定了它的江湖地位，明確了DPP-4抑制劑的多種使用情況。

　　

　　作為一線(xiàn)的替代治療藥物（藥二代？），DPP-4抑制劑大俠可以活躍在以下這些情況中：

　　已經(jīng)使用胰島素的病人中的聯(lián)合治療

　　在65歲以上人群中的使用

　　在合并超重或肥胖的2型糖尿病病人中的使用

　　在伴有非酒精性脂肪肝的 2 型糖尿病病人中的使用。

　　以下的的表格里列出了DPP-4大俠不同化身的尊姓大名，讓我們記住它們，期待它們在這個(gè)口服藥江湖中活躍的表現。

　　

　　而2015年發(fā)布的TECOS研究，則讓我們對這類(lèi)藥物的安全性有了更多信心。

　　TECOS是一項大型、國際多中心臨床試驗，納入了既往發(fā)生過(guò)心肌梗死、或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、或冠狀動(dòng)脈狹窄、或腦卒中、或短暫腦缺血發(fā)作、或頸動(dòng)脈狹窄、或周?chē)芗膊?、或有心衰病史的病人，結果發(fā)現西格列汀跟安慰劑相比，并沒(méi)有使心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加。